COMPARISON OF THE PHARMACOKINETICS IN MAN OF TWO SYNTHETIC ACTH ANALOGUES: a1-24 AND SUBSTITUTED a1-18 ACTH

W. J. JEFFCOATE, C. PHENEKOS, J. G. RATCLIFFE,

SALLY WILLIAMS, LESLEY REES AND G. M. BESSER

Departments of Endocrinology and Chemical Pathology,

St Bartholomew’s Hospital, London

Received 7 September 1976, revised 4 January 1977, accepted 8 January 1977)

SUMMARY

Настоящее исследование посвящено изучению и сравнению механизмов действия а1-24 АКТГ и а1-18 АКТГ проведенного на тридцати добровольцах, а также сравнению ответов (индуцированных кортикостероидов) на их интраназальное введение.

Синтетически замещенные аналоги кортикотропина, а1-18 АКТГ и а1-24 АКТГ, вводились в/венно или п/кожно тринадцати добровольцам у которых затем проверялась эндогенная стимулированная секреция АКТГ, предварительно подавленная введением дексаметазона. В течении последующих 12 и 24 часов, после введения препарата, с помощью радиоиммунологического анализа, измерялись плазменные уровни исследуемых АКТГ а1-18 и АКТГ а1-24. Уровень индуцированных кортикостероидов контролировался флуориметрически. Полученные результаты сравнивались и обрабатывались.

Установлено, что после в/венного и п/кожного введения, плазменный уровень АКТГ а1-18 был выше, чем а1-24 АКТГ (tetracosactrin, Synacthen), причем период выведения его из организма был более длительным после в/в, а не подкожного введения АКТГ.

Более высокий уровень АКТГ а1-18 коррелировал с более сильным стероидным ответом, т.е. с более высоким уровнем индуцированных кортикостероидов. При этом ответ на внутривенное введение 1 мг а1-18 АКТГ был не только выше по амплитуде, но и более длительным по времени, по сравнению с ответом полученным нами на внутривенное введение 1мг а1-24 АКТГ.

Обнаружено, что уже через 4 часа, после в/венного введения, плазменный уровень иммунореактивного а1-24 АКТГ не определялся, в то же время, после внутримышечного введения 1мг Synacthendepo уровень препарата сохранялся в плазме в течении 12 часов после введения.

В результате исследования нами показано, что быстрое падение плазменного уровня а1-24 АКТГ связано с высокой скоростью его элиминации из кровообращения. В то же время, нами не обнаружено каких либо существенных различий между иммунореактивногстью фрагментов а1-18 АКТГ и а1-24 АКТГ. Это коррелирует с полученными ранее данными о том, что биологическая активность плазменного а1-24 АКТГ падает значительно быстрее, чем его иммунореактивность. Это различие, вероятно, отражает большую стабильность молекулы а1-18 АКТГ по сравнению с а1-24 АКТГ, что важно для времени его плазменной циркуляции.

В одном из экспериментов исследуемые пептиды были даны интраназально. Данное исследование проводилось на одинадцати добровольцах. Плазменные уровни а1-18 АКТГ, после введения 1 мг препарата, были ниже, чем при использовании других путей введения, но но наличие кортикостероидного ответа было неизменным. Кортикостероидный ответ исследовался нами в нескольких учреждения Шотландии и Англии. В частности показано, что кортикостероидный ответ, развившийся после интраназального введения a1-24 АКТГ был незначительным как по времени, так и количественно в связи с тем, что после внутривенного и подкожного введения; его плазменный уровень увеличивался незначительно. Данные свойства аналогичным образом проявлялись и при введении 5 мг a1-24 АКТГ.

Полученные данные позволяют сделать однозначный вывод, что интраназальное введение a1-24 АКТГ вряд ли может иметь какое-либо терапевтическое значение, в то же время интраназальное введение а1-18 АКТГ может быть терапевтически полезно.

В данном исследовании были описаны несколько синтетических аналогов АКТГ. В частности, tetracosactrin или ab24 АКТГ (Synacthen), содержащий 24 аминокислотных остатка природного АКТГ, имеет аналогичную природному кортикотропину активность собственной молекулы, и как его природный аналог действует всего лишь несколько часов. В связи с этим он обладает ограниченной терапевтической активностью и клинической ценностью. Адсорбция этой молекулы на фосфате цинка (Synacthen depo) значительно продлевает как срок его жизни так и длительность его действия. При этом предполагается, что это происходит в связи с замедленным высвобождением его из места инъекции.

В 1969 году были проведены работы по модификации молекулы а1-18 АКТГ. В результате этих работ удалось изменить N-концевой фрагмент молекулы АКТГ, и вместо правовращающего изомера D-серина в положении 1 установить L-серин. Также были заменены лизин, аргинин в положении 17 и 18, а также С-концевая амидная группа (Desaulles et al., 1969).

Эти манипуляции позволили увеличить длительность действия синтетического кортикотропина. Он стал эффективен как при приеме внутрь так и при парентеральном введении, а длительность жизни молекулы АКТГ, меченой радиоаактивным иодом 131 составила, 24 ч, как после внутримышечного, так и после подкожного введения 1 мг препарата (Walser & Muller, 1969; Felber et al., 1969; Кинан et al., 1971).

W.J. JEFFCOATE et al.-1976-Comparison of the pharmacokinetics in the man of two synthetic ACTH analogues a1-24 and substituted a1-18 ACTH